Aumentan las preocupaciones de seguridad sobre la semaglutida a medida que los CDC vinculan los medicamentos populares para perder peso con más de 24,000 visitas a la sala de emergencias
El mercado de los GLP-1 enfrenta sus primeros grandes obstáculos a medida que aumentan las preocupaciones sobre la seguridad y el escrutinio regulatorio
A medida que aumenta el uso de Semaglutida, también lo hacen las visitas a la sala de emergencias y las preocupaciones de los inversores
Las elegantes oficinas de la sede central de Novo Nordisk en EE. UU., en Plainsboro, Nueva Jersey, siguen siendo un hervidero de actividad a medida que la empresa continúa su expansión sin precedentes de las instalaciones de producción de GLP-1. El mes pasado, los ejecutivos anunciaron una inversión de 4.100 millones de dólares en una segunda planta de llenado y acabado en Clayton, Carolina del Norte, la última medida en una carrera armamentista para satisfacer la demanda aparentemente insaciable de medicamentos para la pérdida de peso y la diabetes como Ozempic y Wegovy.
Pero bajo la brillante superficie de la que ha sido la historia de crecimiento más poderosa de la biofarmacéutica, las primeras grietas significativas están comenzando a aparecer.
Un estudio reciente de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades publicado en la revista Annals of Internal Medicine reveló que la semaglutida, el principio activo de los medicamentos superventas de Novo Nordisk, contribuyó a unas 24.499 visitas a las salas de emergencias en Estados Unidos entre 2022 y 2023. Lo que es más preocupante para los inversores: el 82% de esas visitas se produjeron en 2023, lo que sugiere una aceleración drástica a medida que se expandió el uso del fármaco.
"Estamos viendo el patrón clásico de un medicamento superventas que entra en el mundo real", dijo un veterano analista farmacéutico que solicitó el anonimato para hablar libremente sobre las empresas que cubre su firma. "El entorno controlado de los ensayos clínicos nunca capta completamente lo que sucede cuando millones de pacientes diversos comienzan a tomar un fármaco con efectos metabólicos complejos".
Problemas de crecimiento para un gigante farmacéutico
Los datos de la sala de emergencias se suman a una constelación de preocupaciones emergentes para la franquicia GLP-1. En enero, el comité de seguridad de la Agencia Europea de Medicamentos inició una revisión de la semaglutida y su posible conexión con la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, un trastorno causado por la reducción del flujo sanguíneo al nervio óptico que puede provocar la pérdida permanente de la visión.
Un estudio de cohortes retrospectivo informó de hallazgos alarmantes: entre los pacientes con diabetes de tipo 2, hubo una incidencia del 8,9% de NAION en la cohorte de semaglutida frente a sólo el 1,8% en los pacientes que tomaban medicamentos no GLP-1, una razón de riesgo de 4,28. Para los pacientes con sobrepeso y obesidad sin diabetes, el contraste fue aún más marcado: 6,7% frente a 0,8%, lo que arrojó una razón de riesgo de 7,64.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aún no ha tomado medidas similares, pero ha intensificado la aplicación de la ley contra las farmacias de compuestos que producen versiones no autorizadas de semaglutida. En abril, la agencia advirtió a los consumidores sobre Ozempic falsificado con el número de lote PAR0362, y el pasado mes de noviembre emitió una advertencia sobre las instalaciones de Fullerton Wellness LLC, donde los inspectores encontraron partículas negras en un vial de semaglutida compuesta.
El 24 de abril, un juez federal se negó a bloquear la orden de la FDA que prohibía a las grandes instalaciones de compuestos producir semaglutida. Si bien este fallo ayuda a proteger el poder de fijación de precios de la marca y reduce los riesgos de adulteración, también puede exacerbar las limitaciones de suministro hasta 2026.
"Las farmacias de compuestos han sido una válvula de seguridad para la demanda", explicó un gestor de cartera de servicios sanitarios de una importante empresa de gestión de activos. "Con ellos fuera de la escena, estamos viendo una continua escasez a pesar de las expansiones masivas de capacidad. Eso es bueno para los precios, pero malo para el acceso total de los pacientes".
El mercado recalibra las expectativas
La actualización del primer trimestre de 2025 de Novo Nordisk todavía proyectaba un crecimiento de los ingresos del 16-24%, excelente según la mayoría de los estándares farmacéuticos, pero una desaceleración notable con respecto al ritmo de más del 30% de 2024. Del mismo modo, Eli Lilly ha recortado las expectativas para su franquicia rival tirzepatida después de registrar 5.400 millones de dólares en el cuarto trimestre de 2024.
"La narrativa de crecimiento está intacta, pero evolucionando", dijo un analista de atención médica en un banco de inversión importante. "El ciclo de superar y aumentar las expectativas al que se acostumbraron los inversores puede que ya no sea el modo predeterminado. Estamos entrando en una fase más compleja donde la creación de capacidad, el monitoreo de la seguridad y la política de reembolso determinarán a los ganadores y perdedores".
Los analistas de Morgan Stanley todavía proyectan que el mercado mundial de fármacos para la obesidad alcance los 105.000 millones de dólares en 2030, con un potencial alcista de 144.000 millones de dólares. Pero el camino hacia esas cifras parece cada vez más incierto, complicado tanto por las preocupaciones sobre la seguridad como por los desafíos de reembolso.
En un golpe significativo a la expansión del mercado, Medicare anunció recientemente que aplazaría la cobertura de la obesidad para el año del plan 2026, limitando efectivamente el reembolso federal a los pacientes con diabetes o afecciones relacionadas donde se haya demostrado un beneficio cardiovascular.
"El modelo de precios se basa en el volumen", explicó un investigador de políticas de salud en una importante universidad. "Si estás limitado a los pacientes de mayor riesgo, capturas el mayor valor médico, pero sacrificas el mercado más amplio que podría impulsar las economías de escala. Es un problema clásico de atención médica".
Los problemas gastrointestinales dominan las preocupaciones actuales
El estudio de los CDC encontró que los problemas gastrointestinales fueron la razón predominante de las visitas al departamento de emergencias, representando casi el 70% de los casos. La hipoglucemia representó aproximadamente el 17% de las visitas, mientras que las reacciones alérgicas representaron aproximadamente el 6%.
La gravedad varió considerablemente: si bien el 15% de las visitas relacionadas con problemas gastrointestinales condujeron a la hospitalización, aproximadamente un tercio de las visitas relacionadas con la hipoglucemia requirieron ingreso hospitalario. Los errores de medicación contribuyeron a aproximadamente el 9% de todas las visitas de emergencia, lo que sugiere que la educación del paciente sigue siendo un problema a pesar de los esfuerzos de los fabricantes.
"El riesgo absoluto sigue siendo bastante bajo", señaló un médico que se especializa en medicina de la obesidad en un importante centro médico académico. "Estamos hablando de 4 visitas al departamento de emergencias y menos de 1 hospitalización por cada 1.000 pacientes que toman semaglutida. Sin embargo, cuando un medicamento es utilizado por millones de personas, esos pequeños porcentajes se traducen en números sustanciales".
Los ensayos clínicos habían documentado previamente estos efectos secundarios, con un 48,6% de los participantes que informaron de eventos adversos durante los estudios en EE. UU. Las quejas más comunes fueron náuseas y vómitos, seguidas de diarrea, fatiga y estreñimiento.
Lo que ha cambiado es la escala de uso y la diversidad de la población de pacientes. Los investigadores han identificado varios factores que pueden estar contribuyendo a las visitas al departamento de emergencias en el mundo real, incluyendo la dosificación incorrecta, las posibles interacciones con otros medicamentos (particularmente aquellos que también reducen el azúcar en la sangre) y posiblemente el uso de versiones compuestas no sujetas a la regulación de la FDA.
Las señales de seguridad a largo plazo presentan una imagen mixta
No toda la investigación reciente pinta un cuadro preocupante. El estudio SELECT de cuatro años, publicado en febrero de 2025, evaluó la seguridad de semaglutida 2,4 mg en pacientes con enfermedad cardiovascular y encontró que los eventos adversos graves fueron en realidad menores con semaglutida versus placebo (33,4% vs. 36,4%).
Esta diferencia fue impulsada principalmente por menos trastornos cardíacos (11,5% vs. 13,5%), un hallazgo que subraya los beneficios potenciales del medicamento en poblaciones de alto riesgo. Sin embargo, los eventos adversos que llevaron a la interrupción fueron significativamente mayores con semaglutida (16,6% vs. 8,2%), principalmente debido a problemas gastrointestinales.
El estudio concluyó que "el perfil de seguridad a largo plazo observado en el estudio SELECT es consistente con los estudios de semaglutida informados previamente. No se identificaron nuevas preocupaciones de seguridad para semaglutida 2,4 mg una vez por semana".
Pero otros análisis han levantado señales de alerta. Un análisis de desproporcionalidad de eventos adversos de 2024 identificó señales inesperadas relacionadas con el cáncer de páncreas, la obstrucción intestinal, la colecistitis y el síndrome de ovario poliquístico. El estudio concluyó que "se identificaron muchas señales inesperadas de reacciones adversas graves", "lo que sugiere la importancia de la vigilancia continua posterior a la comercialización de semaglutida".
El panorama de inversión cambia
Para los inversores, la historia de GLP-1 sigue siendo convincente, pero cada vez más matizada. "El tamaño de la posición, el precio de entrada y las coberturas importan más que nunca", aconsejó un analista sénior de atención médica en un fondo de cobertura con importantes participaciones en biotecnología.
Muchos inversores institucionales están adoptando una estrategia de barra: sobreponderando a Novo Nordisk por su durabilidad de marca y expansión de capacidad, al tiempo que mantienen posiciones en Eli Lilly para cubrirse contra los riesgos de seguridad específicos de la molécula. Otros se están centrando en las jugadas de "picos y palas": empresas que suministran servicios de desarrollo y fabricación por contrato inyectables estériles o producen ingredientes farmacéuticos activos para medicamentos GLP-1.
El panorama de litigios añade otra capa de complejidad. Un litigio federal multidistrito está consolidando las demandas por gastroparesia y lesiones gastrointestinales contra Ozempic, Wegovy y medicamentos similares. Las firmas demandantes han predicho una exposición de miles de millones de dólares, aunque todavía no se han programado ensayos decisivos.
"Los inversores deberían asumir que los gastos legales aumentarán, pero la creación de reservas significativas probablemente esté a años de distancia", comentó un analista legal que se especializa en casos de responsabilidad farmacéutica. "Todavía estamos en las primeras entradas de lo que podría ser una batalla prolongada".
Mirando hacia el futuro: escenarios y comodines
Los analistas de la industria han desarrollado análisis de escenarios para el futuro del mercado de GLP-1. El caso base asume una acción regulatoria limitada (una advertencia de NAION sólo en Europa), ninguna cobertura amplia de Medicare y ventas globales que alcanzan los 105.000 millones de dólares en 2030. Esto se traduciría en una tasa de crecimiento anual compuesta del 14% en las ganancias por acción para Novo Nordisk.
El escenario alcista, al que los analistas asignan una probabilidad del 25%, prevé resultados positivos de los ensayos en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y enfermedad renal crónica, una reversión de la decisión de cobertura de Medicare y el lanzamiento de un medicamento GLP-1 oral para 2027. En estas condiciones, el mercado podría expandirse a 140.000 millones de dólares con una tasa de crecimiento de ganancias del 19%.
El caso bajista, también con una probabilidad del 25%, contempla advertencias de recuadro de la FDA tanto para NAION como para problemas gastrointestinales, junto con un acuerdo de demanda colectiva de aproximadamente 10.000 millones de dólares. Esto limitaría el mercado a 60.000 millones de dólares y reduciría el crecimiento de las ganancias al 5% anual.
Algunos observadores del mercado están haciendo predicciones más audaces. Dentro de tres años, al menos un medicamento GLP-1 oral de molécula pequeña puede demostrar ser no inferior a la semaglutida inyectable, lo que podría reducir los precios en un 20%. Las preocupaciones sobre la seguridad podrían empujar a las aseguradoras hacia terapias de combinación que permitan dosis más bajas de GLP-1, beneficiando a compuestos como AMG 133 de Amgen y VK2735 de Viking.
Quizás lo más disruptivo, algunos analistas creen que para 2028, una de las cuatro cadenas de supermercados más grandes de EE. UU. lanzará un servicio de suscripción de control de peso integrado verticalmente, agrupando las visitas al dietista con un medicamento GLP-1 de marca blanca suministrado por un fabricante por contrato.
Navegando por aguas inciertas
Para los ejecutivos farmacéuticos, los médicos y los inversores por igual, el panorama de los medicamentos GLP-1 se ha vuelto considerablemente más complejo en los últimos meses. Si bien la notable eficacia de estos fármacos sigue siendo indiscutible, las preguntas sobre la seguridad a largo plazo, la selección adecuada de pacientes y los modelos de negocio sostenibles han pasado a primer plano.
"Lo que estamos presenciando es la maduración natural de una clase terapéutica innovadora", reflexionó un consultor veterano de la industria farmacéutica. "La euforia inicial da paso a una evaluación más equilibrada de los beneficios y los riesgos. Los medicamentos no van a desaparecer, son demasiado eficaces para eso, pero el ecosistema que los rodea tendrá que evolucionar".
A medida que Novo Nordisk comienza la construcción de su nueva instalación en Carolina del Norte y los investigadores continúan monitoreando las señales de seguridad emergentes, una cosa es cierta: la historia de GLP-1 está entrando en un nuevo capítulo, uno caracterizado por un mayor escrutinio, tesis de inversión más matizadas y una mayor atención a los resultados de los pacientes más allá de la pérdida de peso por sí sola.
"Esto ya no es un negocio de 'establecer y olvidar'", concluyó un gestor de cartera en una importante empresa de gestión de activos. "Se trata de comprender la interacción entre los desarrollos regulatorios, la capacidad de fabricación, el riesgo de litigios y la política de los pagadores. Las empresas que naveguen con éxito por estas aguas seguirán creando un inmenso valor, pero el camino a seguir es innegablemente más desafiante de lo que era hace un año".