En un Campo de Batalla de Enfermedades Raras, REC-4881 Muestra el Primer Atisbo de Control
Los Datos Iniciales del Ensayo de Recursion Revelan una Eficacia Prometedora en la Poliposis Adenomatosa Familiar — Pero se Avecinan Desafíos para Convertir un Activo de Nicho en una Franquicia Escalable
SAN DIEGO — Bajo los altos techos de las salas de la conferencia Digestive Disease Week 2025, Recursion Pharmaceuticals subió al escenario para presentar datos que podrían alterar el curso de un devastador síndrome de cáncer hereditario. REC-4881, un inhibidor experimental de MEK1/2 desarrollado a través de la plataforma Recursion OS de la compañía, impulsada por IA, demostró una reducción media del 43% en la carga de pólipos gastrointestinales después de solo 13 semanas de tratamiento en pacientes con Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) — un trastorno genético raro que, si no se trata, conlleva un riesgo casi seguro de cáncer colorrectal.
Para una enfermedad sin tratamientos farmacológicos aprobados por la FDA y donde la cirugía es la única defensa viable, la señal de REC-4881 representa más que solo otro resultado clínico — sugiere los primeros pasos hacia el control terapéutico en una afección definida durante mucho tiempo por la inevitabilidad.
Un Ensayo Crucial en un Ámbito Huérfano
La PAF afecta aproximadamente a 50,000 individuos en EE. UU. y los 5 países principales de la UE. Causada por mutaciones heredadas en el gen APC, los pacientes a menudo desarrollan cientos o miles de pólipos en todo el tracto gastrointestinal. A pesar de los avances en endoscopia y profilaxis quirúrgica, la mayoría se enfrenta a la perspectiva de múltiples operaciones, una calidad de vida deteriorada y toda una vida ligada a la vigilancia médica.
El ensayo TUPELO de Recursion — un estudio de Fase 1b/2 — busca cambiar ese paradigma. En su cohorte abierta de Fase 2 de pacientes post-colectomía de 55 años o más, cinco de seis participantes que recibieron 4 mg de REC-4881 al día mostraron reducciones en la carga de pólipos que oscilaron entre el 31% y un impresionante 82%. En el punto de evaluación de las 13 semanas, tres también habían mejorado su estadio de Spigelman — una medida de la gravedad de la enfermedad en el tracto GI superior — destacando el potencial del compuesto más allá del colon.
"Esta es la primera vez que vemos a un inhibidor de MEK ofrecer una señal tan rápida y profunda en la PAF", señaló un analista que asistió a la conferencia. "La justificación biológica es sólida — la pérdida de APC hiperactiva la vía MAPK, y MEK1/2 se encuentra justo en medio de esa cascada. ¿Pero traducir eso en un efecto clínico real en tres meses? Eso es significativo".
Una Victoria Temprana — Pero de una Mano Pequeña
Aun así, persisten las advertencias. El tamaño de la muestra sigue siendo modesto — solo seis pacientes en la cohorte de eficacia en esta etapa. Un valor atípico mostró un aumento del 595% en la carga de pólipos, sugiriendo una posible heterogeneidad en la biología de la enfermedad o en la respuesta al fármaco. Además, aunque la reducción media del 43% supera a otros tratamientos, aún no se ha probado frente a un brazo de placebo o durante duraciones más largas.
La comparación con puntos de referencia históricos muestra que REC-4881 se mantiene firme, incluso en un estudio no ciego:
| Tratamiento | Reducción Media de Pólipos | Periodo de Tiempo |
|---|---|---|
| REC-4881 (4 mg QD) | 43% | 13 semanas |
| Celecoxib (400 mg BID) | 30.7% | 6 meses |
| Sulindac + Erlotinib | 37.9% | 6 meses |
| eRapa (inhibidor mTOR) | 17% | 12 meses |
Estos resultados sitúan a REC-4881 a la cabeza en cuanto a la regresión temprana de pólipos y, quizás lo más importante, lo hacen en una ventana de tratamiento más corta. Las implicaciones para el cumplimiento del paciente y el diseño de los ensayos clínicos podrían ser profundas.
Seguridad Bajo el Microscopio
Si bien la eficacia de REC-4881 atrajo la atención, su perfil de seguridad determinará si se convierte en un pilar fundamental en el tratamiento de la PAF. Entre los 19 pacientes evaluados en las Fases 1b y 2, el 79% experimentó eventos adversos relacionados con el tratamiento (EART), la mayoría de Grado 1 o 2. Sin embargo, el 16% de los pacientes desarrollaron efectos secundarios de Grado 3 — incluyendo erupción acneiforme, proteína C reactiva elevada y disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda.
Hasta ahora no se han reportado eventos de Grado 4, y las modificaciones de dosis fueron poco frecuentes. Aun así, los expertos están observando de cerca.
"Los inhibidores de MEK conllevan un riesgo de clase", dijo un investigador clínico involucrado en estudios previos dirigidos a MEK. "La monitorización cardiovascular es esencial, especialmente en pacientes mayores. La decisión de limitar la inscripción en Fase 2 a mayores de 55 años puede ayudar a equilibrar la eficacia con la tolerabilidad, pero esto necesita conjuntos de datos más grandes".
Cabe destacar que se han reportado efectos adversos similares con otros inhibidores de MEK como cobimetinib, donde la erupción y la diarrea a menudo definen la toxicidad limitante de la dosis. En el estudio TUPELO, tres pacientes interrumpieron el tratamiento debido a EART, lo que subraya la necesidad de una monitorización a largo plazo vigilante.
Un Mercado Maduro Pero Limitado por los Números
A pesar de su rareza, la PAF representa una oportunidad de alto valor debido a su intensa carga clínica y las ventajas de la designación de medicamento huérfano. Las estimaciones de investigación de mercado sugieren que el mercado de tratamientos para la PAF podría crecer de $1.6 mil millones en 2022 a $4.85 mil millones para 2030, impulsado por intervenciones profilácticas, cirugías y terapias emergentes.
Asumiendo una tasa de penetración conservadora del 25% y un precio neto de $150,000 por año — una cifra común en oncología huérfana — una franquicia viable de REC-4881 podría superar los $600 millones en ingresos anuales máximos en EE. UU. y los 5 países principales de la UE.
Es importante destacar que la naturaleza alostérica de REC-4881 puede diferenciarlo de los inhibidores de MEK competitivos por ATP, que históricamente han tenido problemas con la tolerabilidad. Su estatus de molécula pequeña también garantiza bajos costos de producción y una dosificación oral una vez al día, mejorando tanto los márgenes como el cumplimiento del paciente.
Más Allá de la Clínica: Implicaciones para la Plataforma y la Cartera de Productos
REC-4881 es más que una historia de un solo activo. Es la primera molécula en surgir de la plataforma de descubrimiento guiada por IA de Recursion con datos de Fase 2. La asociación de la compañía con NVIDIA para construir modelos fundacionales biológicos a gran escala — combinada con colaboraciones anteriores con Roche — sugiere ambiciones mucho más allá de la PAF.
"Incluso si REC-4881 se estanca, la plataforma de Recursion ha demostrado ahora que puede llevar un activo desde la imagen celular hasta la señal clínica", comentó un inversor. "Eso es una gran prueba de concepto para el modelo".
Además, el gen APC está mutado en otros tipos de tumores, incluyendo subtipos de cánceres colorrectales y gástricos. Si REC-4881 puede suprimir la formación de pólipos a través de la inhibición de MEK en la PAF, los ensayos de seguimiento en adenomas esporádicos o prevención del CCR en etapa temprana podrían abrir nuevas indicaciones.
Terreno Regulatorio y de Pagadores
Con las designaciones de Medicamento Huérfano y Vía Rápida obtenidas tanto en EE. UU. como en Europa, REC-4881 está bien posicionado para aprovechar vías aceleradas. Las agencias reguladoras han aceptado previamente criterios de valoración endoscópicos — como la carga de pólipos y el estadio de Spigelman — como marcadores sustitutos en los ensayos de PAF, destacando su uso en el proceso de aprobación de celecoxib.
Aun así, el reembolso puede ser complejo. Los altos costos del medicamento y el tamaño limitado de la población significan que los pagadores exigirán datos sólidos que muestren no solo la reducción de pólipos, sino también retrasos significativos en la colectomía o la progresión del cáncer. Los modelos sugieren que la rentabilidad dependerá de la reducción de la tasa de intervenciones quirúrgicas y la incidencia de CCR a lo largo de la vida.
Próximos Hitos: Escalada de Dosis y Planificación de la Fase 3
Ahora se han inscrito tres pacientes en una cohorte de 8 mg QD. Sin embargo, ninguno tenía enfermedad medible al inicio, lo que los hace inevaluables para la eficacia en esta etapa. Los futuros brazos de dosificación serán examinados de cerca para determinar si concentraciones más altas conducen a una mejor durabilidad — o a una toxicidad inaceptable.
Quedan preguntas clave:
- ¿Los efectos de REC-4881 persistirán más allá del tratamiento, o los pólipos rebotarán rápidamente?
- ¿La supresión a largo plazo puede prevenir el cáncer, no solo reducir la carga?
- ¿La FDA considerará suficientes las métricas de pólipos, o exigirá criterios de valoración histológicos o de supervivencia?
Recursion ha declarado que los datos actualizados de eficacia y seguridad de las cohortes en curso se publicarán en la segunda mitad de 2025. La planificación de la Fase 3 ya está en marcha, y los observadores esperan un ensayo aleatorizado y controlado con placebo con al menos 100 pacientes y criterios de valoración ligados a la progresión del tracto GI superior e inferior.
El Veredicto: Optimismo Cauteloso con Verdadero Interés
REC-4881 le ha dado a Recursion su primera oportunidad tangible de un producto comercial en un espacio competitivo y de alto riesgo. Su eficacia es más rápida y profunda que la de cualquier competidor conocido, su perfil de seguridad manejable hasta ahora, y su historia de desarrollo respaldada por el descubrimiento liderado por IA y vientos a favor regulatorios.
El desafío ahora es mantener ese impulso: ampliar el conjunto de datos, ajustar los intervalos de confianza y prepararse para las exigencias rigurosas de la Fase 3. Con una ruta creíble hacia más de $600 millones en ventas máximas y una competencia directa mínima en la PAF, el cálculo riesgo-recompensa puede favorecer cada vez más tanto a inversores audaces como a clínicos con visión de futuro.
"En un panorama dominado por la cirugía y la vigilancia, esta podría ser la primera opción sistémica verdadera para la PAF", resumió un investigador. "Es temprano, pero es real".
A medida que el ensayo se amplíe y lleguen nuevos datos, las comunidades médica e inversora estarán observando de cerca — tanto la validación científica como la tracción comercial. Por ahora, REC-4881 se presenta como un raro faro de posibilidad en una enfermedad donde los pacientes durante mucho tiempo no tuvieron ninguna.